【人物与科研】西北农林科技大学谢卫青课题组：金催化的吲哚1,6-二炔多米诺环化反应研究

导语

吲哚稠合双环[3.3.1]壬烷骨架结构广泛存在于吲哚生物碱中，因此发展该骨架结构的高效合成方法对于相关吲哚生物碱的合成具有重大意义。近日，西北农林科技大学谢卫青课题组报道了一种Au(I)催化的吲哚1,6-二炔多米诺环化反应，一步高效构建吲哚稠合氮杂双环[3.3.1]壬烷骨架结构。相关文章发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00411）。

谢卫青教授课题组简介

谢卫青教授课题组主要研究方向为：具有重要生理活性复杂天然产物合成、天然产物导向合成方法学研究和基于天然产物的化学生物学研究。

谢卫青教授简介

谢卫青，教授、博导。国家自然科学基金优秀青年基金获得者（2017）。2002年毕业于兰州大学，获理学学士学，指导老师陈宝华教授。2007年于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，导师马大为院士。2009-2011年在中国科学院上海有机化学研究所，任助理研究员。2009年赴美国西南医学中心开展博士后研究工作。2011年重新回到中国科学院上海有机化学研究所任副研究员。2015年作为青年英才引入西北农林科技大学，任教授、博士生导师。以通讯作者身份在Angew. Chem., Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际著名刊物上发表论文30余篇。

前沿科研成果

金催化的吲哚1,6-二炔多米诺环化反应研究

图1. 金催化的吲哚1,6-二炔化合物的串联环化反应

（来源：Org. Lett.）

近年来，金催化的二炔串联环化异构化反应被广泛地运用于多环体系的构建（Chem. Soc. Rev., 2016, 45, 4471-4503）。另一方面，金催化的吲哚去芳构化也有较多报道并已应用于天然产物全合成，但是通过Au(I)催化的吲哚去芳构化串联反应合成多环吲哚骨架的报道还较少（Org. Lett. 2010, 12, 1448-1451；Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 9572-9575）。基于本课题组长期以来对吲哚生物碱的合成研究，以及考虑将金催化的二炔串联环化反应应用于吲哚生物碱的合成中，作者设计了金催化的吲哚1,6-二炔的多米诺环化反应，实现了吲哚稠合氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物的一步高效合成（图1）。

图2. 底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

作者首先以Ts取代的吲哚1,6-二炔1a为底物，对反应条件进行筛选，发现在(SPhos)AuCl和AgClO₄存在下，反应能以最优条件（85% yield）得到构型单一的吲哚稠合氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物。为了考察该方法的底物适用范围，作者合成了带有不同吸电子保护基吲哚双炔底物，结果都能以较好的产率得到目标产物。接着，作者对芳环上不同取代基的底物进行考察，结果显示这些底物都能顺利进行反应。此实验结果表明，该反应体系具有广泛的底物普适性和官能团兼容性（图2）。

图3. 反应的实用性研究

（来源：Org. Lett.）

为了考察该方法的实用性，作者首先尝试了放大量合成，反应以良好的收率（72% yield）获得了目标产物。随后，作者尝试对化合物3a进行以下衍生化实验（图3），实现了目标结构的多样性转化，值得注意的是，由于化合物3a的刚性骨架结构，这些反应都得到单一构型的产物，衍生化产物的相对构型通过NOE分析进行了初步确定。

图4. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者通过DFT理论计算和IGM分析，提出了吲哚的串联去芳构化/芳构化/去芳构化的反应途径（图4）：首先金催化剂在AgClO₄作用下产生活性阳离子Au(SPhos)(I)。然后活性阳离子激活近端炔烃，通过吲哚去芳构化作用，促进5-endo-dig环化，生成螺吲哚啉Int5。紧接着通过烷基1,2-迁移、去质子化实现吲哚环的芳构化，再经过质子去金化产生二氢-β-卡波林Int8。最后，活性阳离子Au(I)对远端炔烃进行配位，通过吲哚环的去芳构化作用发生6-exo-dig环化，生成乙烯基Au(I)中间体Int10，该中间体经过质子去金化得到目标产物3a，并生成活性阳离子Au(SPhos)(I)继续进行下一次催化循环。

综上所述，作者通过金催化的吲哚1,6-二炔多米诺环化反应实现了多环系的吲哚稠合氮杂双环[3.3.1]壬烷的合成。这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00411）。该论文共同第一作者为：Guzhou Chen, Peng-Yu Liu, Huanhuan Zou。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（NSF 21772075和21532001），辽宁省创新人才计划（Grant LR2018019）的资助。

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